HPV và Ung thư cổ tử cung

ThS. BS. Đặng Lê Dung Hạnh

Bệnh viện Hùng Vương

HPV - human papiloma virus là một trong những tác nhân lây nhiễm qua đường t́nh dục phổ biến. Có 2 nhóm HPV: nguy cơ cao và nguy cơ thấp (về tính gây ung thư). Những nhóm có nguy cơ cao có liên quan mạnh đến bệnh lư ung thư: hầu như các trường hợp ung thư cổ tử cung đều phát hiện có nhiễm HPV nguy cơ cao; trái lại nhóm HPV nguy cơ thấp th́ hiếm khi gặp trong các trường hợp ung thư. Ng̣ai ra, người ta c̣n thấy liên quan của HPV với các ung thư âm đạo, âm hộ, dương vật, hậu môn hay vùng hầu họng.

Thống kê trên nhiều nghiên cứu ở các khu vực cho thấy hơn 90% các trường hợp ung thư cổ tử tử cung (ung thư tế bào lát hay ung thư tế bào tuyến) đều có sự hiện diện của HPV nguy cơ cao. Tỷ lệ nhiễm HPV trên người b́nh thường có khả năng từ 6-11% (có tài liệu báo cáo tỷ lệ đạt hơn 20%), 2/3 trường hợp nhiễm HPV thuộc nhóm nguy cơ cao.

Có khỏang 100 phân nhóm HPV, trong đó khỏang 40 nhóm tác động trên đường sinh dục, số nhóm nguy cơ cao hiện nay vào khỏang 15-18 nhóm, phổ biến nhất là nhóm 16,18. Nhóm 6,11 được xem là nguy cơ thấp và gặp trong >90% các trường hợp nhú đường sinh dục (condyloma acumata). Cơ chế phân biệt nhóm nguy cơ cao hay thấp cho đến nay vẫn chưa rơ ràng; tuy nhiên ghi nhận những nhóm nguy cơ cao thường gây t́nh trạng nhiễm virus kéo dài hơn nhóm nguy cơ thấp (thời gian hiện diện virus tại mô của cổ tử cung dài hơn). Người ta nghĩ rằng có thể trong nhóm nguy cơ cao, các gen gây ung thư có hoạt tính mạnh hơn, cũng như có thể khả năng lây lan cao hơn nhóm nguy cơ thấp.

1. Cơ chế bệnh sinh nhiễm HPV:

HPV là một loại virus DNA không có vỏ bọc cùng nhóm với adenovirus hay parvovirus (nhóm parvovavirus). Virus có một lớp bao protein với một số gen được phát hiện có tính sinh miễn dịch (L1, L2) hay gây ung thư (E6, E7).

Các gen có tính gây ung thư tác động vào các gen của tế bào chủ vốn làm nhiệm vụ ức chế quá tŕnh phát triển của tế bào (p53 và RB); do đó sẽ gây ra sự phát triển hỗn lọan của nhóm tế bào bị nhiễm. Không phải nhiễm HPV là sẽ có ung thư cổ tử cung. Nhiễm HPV bất kỳ thuộc nhóm nào đều có khả năng tự lui bệnh đến hết hẳn và không để lại di chứng ǵ cho người bị nhiễm. Một số trường hợp nhiễm kéo dài, đặc biệt do nhóm nguy cơ cao, sẽ gây ra các tổn thương về phát triển mô học của cổ tử cung (dị sản xếp theo thứ tự nhẹ, vừa, nặng). Hơn phân nửa các trường hợp dị sản nhẹ có khả năng tự thóai lui; 10% các trường hợp dị sản nặng hay vừa có khả năng tiến triển nặng hơn trong 2-4 năm; khỏang 50% dị sản nặng sẽ trở thành ung thư tại chỗ cổ tử cung, đặc biệt khả năng này ít gặp ở người trẻ tuổi.

HPV tác động chủ yếu vào các tế bào biểu mô lát tầng không sừng hóa của cổ tử cung tại nơi tiếp giáp giữa cổ trong và cổ ng̣ai (nơi tiếp giáp 2 lọai mô khác nhau: biểu mô tế bào trụ tuyến và biểu mô lát tầng không sừng hóa). Biểu mô lát tầng không sừng hóa vốn được tổ chức với chức năng che chở, bảo vệ và được qui định sẽ phát triển dần lên hướng bề mặt và sau đó sẽ được bong ra ng̣ai. Virus sẽ tấn công vào lớp tế bào đáy của biểu mô vốn có khả năng sinh sản cao và gây ra hiện tượng phát triển mạnh hơn b́nh thường của 1 rồi nhiều lớp tế bào sau đó. Khi tế bào bất thường chiếm toàn bộ các lớp của tế bào biểu mô lát (dị sản nặng  ung thư tại chỗ), sẽ có khả năng phát triển lan rộng khỏi màng đáy vào các lớp sâu hơn biểu mô lát và h́nh thành ung thư cổ tử cung giai đoạn xâm lấn. Tuy nhiên, những tổn thương ban đầu chỉ xảy ra tại biểu mô lát vốn không có tiếp xúc mạch máu, HPV hầu như chỉ hiện diện tại chỗ và không đi vào máu, do đó không gây ra t́nh trạng viêm, không hoạt hóa hệ miễn dịch, và hầu như không gây miễn nhiễm sau khi đă nhiễm tự nhiên HPV. Ngày nay, có một số ít bằng chứng cho thấy dường như cũng có vai tṛ miễn dịch trong nhiễm HPV mặc dù yếu ớt: những người có suy giảm miễn dịch sẽ dễ bị nhiễm HPV và khi đă nhiễm th́ tiến triển sẽ nhanh và nặng nề; có gia tăng nồng độ kháng thể với HPV sau khi bị nhiễm tự nhiên tuy nhiên nồng độ kháng thể tỏ vẻ không đủ để gây miễn dịch.

Tổn thương dị sản hay ung thư cổ tử cung có một thời gian dài phát triển tại biểu mô và tại chỗ cổ tử cung. Trung b́nh, có khỏang 10-20 năm cho sự tiến triển từ dị sản đến ung thư cổ tử cung. Đây chính là thuận lợi cho việc tầm soát ung thư cổ tử cung, giúp phát hiện sớm và điều trị những tổn thương dị sản cũng như ung thư giai đọan sớm.

Có những yếu tố tạo thuận lợi cho tiến triển ung thư cổ tử cung từ nhiễm HPV: sanh nhiều, giao hợp sớm, nhiều bạn t́nh, thuốc lá… Việc sử dụng nội tiết sinh dục nữ (trong thuốc ngừa thai dạng uống) lâu năm dường như làm tăng nhẹ t́nh trạng nhiễm HPV kéo dài và làm tăng khả năng ung thư cổ tử cung do HPV. Tuy nhiên, bằng chứng c̣n chưa đủ mạnh, và hơn nữa cân nhắc với lợi ích của việc ngừa thai hiệu quả bằng nội tiết tố, tránh được thai kỳ không mong muốn, tránh hậu quả phá thai hay bệnh lư mẹ do thai kỳ, thuốc ngừa thai dạng uống vẫn cần được khuyến khích sử dụng.

2. Tầm sóat HPV - Tầm soát ung thư cổ tử cung:

Kiểm soát một bệnh lư bất kỳ trong cộng đồng bao gồm nhiều cấp: cấp 1 - ngăn ngừa hay loại trừ khả năng gây bệnh của các tác nhân có thể là lư do gây bệnh, cấp 2 - phát hiện sớm bệnh hay những nhóm người có nhiều khả năng bị bệnh, cấp 3 - điều trị hiệu quả khi có bệnh lư và muộn hơn là những điều trị nâng đỡ khi bệnh lư đă quá trầm trọng.

Công việc tầm soát ung thư cổ tử cung, tức là sàng lọc những nhóm người có nhiều nguy cơ bị ung thư cổ tử cung để tiến hành những khảo sát sâu hơn nhằm phát hiện sớm và điều trị hiệu quả ung thư giai đọan sớm hay các tổn thương tiền ung thư.

Xét nghiệm PAP (pap’s smear) hay c̣n gọi là phết tế bào âm đạo - cổ tử cung, do bác sĩ người Hy lạp Nicolas George Papanicolaou phát minh từ những năm 20 và được áp dụng rộng răi trên thế giới từ những năm 50 của thế kỷ trước. Đây là xét nghiệm đơn giản, rẻ tiền, không gây tác động trên người được làm, dễ áp dụng đại trà; và đó cũng là những lợi điểm cần có của một công cụ dùng trong tầm soát bệnh. Xét nghiệm nhằm mục đích thu thập những tế bào vùng cổ tử cung để xem xét h́nh thái tế bào hầu nhận định có hay không có những biến đổi bất thường, có nguy cơ ác tính hay ác tính. Độ nhạy (44-78%) và độ đặc hiệu (91-96%) của xét nghiệm thay đổi tùy theo nhiều điều kiện: chất lượng mẫu lấy, chất lượng người đọc mẫu, chất lượng vận chuyển, lưu trữ và xử lư mẫu.

Khuyến cáo của y tế thế giới 2005 về tầm soát ung thư cổ tử cung đề nghị thực hiện xét nghiệm pap cho những phụ nữ đă có quan hệ t́nh dục: từ 30 tuổi hay sớm hơn nếu có nhiều nguy cơ, định kỳ mỗi 3 năm và kéo dài cho đến hết tuổi sinh sản, định kỳ mỗi 5 năm khi vào 50 tuổi và có thể chấm dứt vào 65 tuổi nếu trước đó đă có 2 kết quả xét nghiệm là b́nh thường. Nếu chỉ có cơ hội thực hiện xét nghiệm một vài lần trong cuộc đời th́ nên thực hiện vào khỏang 35-45 tuổi.

Hiệu quả công việc tầm soát ung thư cổ tử cung bằng xét nghiệm pap tùy thuộc vào độ bao phủ của vịêc tầm soát (số người trong cộng đồng được làm xét nghiệm càng cao th́ số trường hợp phát hiện càng cao), qui tŕnh tầm soát được kiểm tra chặt chẽ … Sau khi tầm soát, những trường bệnh lư (lành tính, nghi ngờ hay ác tính) cần được theo dơi và điều trị thích hợp. Do đó, một chương tŕnh tầm soát đựơc xem là có hiệu quả khi phải đi kèm sau đó là qui tŕnh theo dơi, chẩn đóan và điều trị khi có vấn đề bất thường.

Mặc dù đă chứng minh được vai tṛ to lớn của xét nghiệm pap, không phải tất cả phụ nữ trên thế giới đều được hưởng lợi ích này. Nhiều nước trong nhóm nước đang phát triển, nước nghèo khó, do nhu cầu sức khỏe cấp thiết của cộng đồng, do nguồn lực yếu kém, do hiểu biết chưa cao của người dân… vẫn chưa có một chương tŕnh đúng nghĩa và có tầm cỡ quốc gia để tầm soát ung thư cổ tử cung.

Xét nghiệm HPV có giá trị khác với xét nghiệm pap: với pap, ta có thể nói có hay không những tổn thương nghi ngờ hay ác tính trên cổ tử cung, trong khi đó, xét nghiệm HPV sẽ nói hiện tại có đang bị nhiễm HPV hay không, nếu có là nhóm nào - nguy cơ cao hay nguy cơ thấp. Như đă nói ở trên, nhiễm HPV không có nghĩa là ung thư cổ tử cung, việc nhận định có nhiễm hay không có có nhiễm HPV không nói được t́nh trạng mô học hiện tại của cổ tử cung (b́nh thường, nghi ngờ hay ác tính). Một kết quả xét nghiệm HPV âm tính chỉ có thể nói hiện tại người được thử không có t́nh trạng nhiễm HPV, nhưng không nói được trước kia đă bị nhiễm chưa và nếu có, hiện nay, liệu t́nh trạng nhiễm này đă đưa đến tổn thương cổ tử cung chưa. Một kết quả xét nghiệm HPV dương tính (thậm chí với HPV nguy cơ cao) chỉ nói được hiện tại người bị thử có t́nh trạng nhiễm HPV (không biết là sơ nhiễm, tái nhiễm hay nhiễm kéo dài), cũng không nói được t́nh trạng cổ tử cung hiện tại, càng không nói được có hay không có ung thư cổ tử cung trong tương lai.

Xét nghiệm HPV được sử dụng kèm với pap giúp nâng cao khả năng sàng lọc các trường hợp nghi ngờ, cũng như giúp quá tŕnh theo dơi bệnh chặt chẽ hơn. Cho tới hiện nay, ngay tại các nước đă phát triển, vốn có một chương tŕnh tầm soát ung thư cổ tử cung có hiệu quả, vẫn khuyến cáo sử dụng xét nghiệm HPV cùng với xét nghiệm pap, pap vẫn là công cụ sàng lọc đại trà đầu tiên.

3. Vai tṛ của vaccine ngừa HPV:

Việc phát triển vaccine ngừa HPV nhằm bất hoạt khả năng tác động của HPV thuộc vào dự pḥng bệnh tật cấp sơ khởi. Hiện tại, đă có 2 loại vaccine đă được công nhận tác động và cho phép sử dụng đại trà. Do HPV 16,18 là 2 nhóm chủ yếu gây ra >70% các trường hợp ung thư cổ tử cung, các vaccine chủ yếu nhằm tạo miễn dịch với 2 nhóm HPV này. Cervarix, chống HPV 16,18; Gardasil, chống HPV 16,18 và HPV 6,11 (nguyên nhân của 90% nhú sinh dục); cả hai sản phẩm đă qua giai đọan 2 thử nghiệm và được cho phép lưu hành trên người. Những theo dơi trên người sử dụng các vaccine này đă qua năm thứ 4 và cho thấy nồng độ kháng thể vẫn c̣n có hiệu quả bảo vệ với các nhóm HPV tương ứng.

Vaccine sử dụng các thành phần gây miễn dịch của virus (virus like particules) có chứa các gen L1,L2 của virus. Do đó, khi nhận liều vaccine, hệ thống miễn dịch của cơ thể sẽ được kích họat, từ đó h́nh thành miễn dịch (qua tế bào và qua dịch thể) với nhóm HPV tương ứng. Kháng thể chống HPV và các tế bào miễn dịch với HPV sẽ thâm nhập qua biểu mô cổ tử cung (trụ và lát) và có tác dụng bảo vệ cho lớp tế bảo nhạy cảm với HPV tại cổ tử cung. Do không sử dụng các yếu tố gây ung thư, vaccine không gây các thay đổi bất thường trên tế bào cổ tử cung như khi bị nhiễm HPV.

Cách sử dụng được khuyến cáo: sử dụng trước khi có tiếp xúc với HPV, liều 0,1(2), 6 nghĩa là 3 mũi liên tiếp, lập lại sau 1(2) và 6 tháng, hiệu quả được biết cho tới 4 -5 năm. Việc có nhắc lại vaccine sau thời gian này hay không c̣n phải chờ vào các thử nghiệm đang làm, hiện đă theo dơi hơn 4 năm. Khuyến cáo nên tiêm cho thiếu nữ trẻ hay trẻ gái vị thành niên chưa có quan hệ t́nh dục, nhằm chuẩn bị đầy đủ miễn dịch, tránh tác động của HPV một khi có nhiễm HPV qua đường t́nh dục. Đối với phụ nữ lớn hơn, nếu xét nghiệm HPV âm tính, cũng có thể sử dụng; tuy nhiên, như đă nói, không loại trừ người đó đă từng nhiễm HPV thậm chí đă từng có tổn thương tại cổ tử cung do HPV, tác dụng của vaccine có vẻ không thuyết phục. Cho đến hiện nay, vaccine HPV vẫn được khẳng định là vaccine thuộc dạng pḥng ngừa chứ không phải là vaccine điều trị, mặc dù có một số khảo sát cho thấy vaccine cũng có tác dụng làm thoái lui các tổn thương cổ tử cung do nhiễm HPV.

Một vấn đề chú ư là việc tiêm ngừa vaccine HPV có ư nghĩa ḥan ṭan khác với tầm soát ung thư cổ tử cung. Nếu cộng đồng các em thiếu nữ được miễn dịch ḥan ṭan với HPV, có nghĩa là đa số các em sẽ tránh được ung thư cổ tử cung; kết quả này chỉ thấy sau một thời gian dài áp dụng đồng bộ vaccine HPV cho các em gái. Cộng đồng phụ nữ lớn tuổi hơn, không được bảo vệ bằng vaccine, vẫn c̣n khả năng bị ung thư và chính chương tŕnh tầm soát ung thư cổ tử cung sẽ giúp phát hiện sớm và điều trị tích cực hiệu quả cho họ. Hơn nữa, cho tới nay, chỉ có vacinne cho 2 nhóm HPV nguy cơ cao là 16,18, nguyên nhân của 70% các ung thư cổ tử cung, số trường hợp c̣n lại sẽ bị bỏ qua nếu chúng ta không có một chương tŕnh tầm soát và điều trị ung thư có hiệu quả.

Việc phát hiện ra vai tṛ của HPV trong ung thư cổ tử cung nói riêng và vai tṛ một số virus khác trong ung thư nói chung, đă mở ra nhiều hướng mới trong chẩn đóan, điều trị và pḥng ngừa ung thư. Việc phát minh ra vacinne ngừa HPV hiện tại đă đem lại nhiều hy vọng trong vịêc khống chế ung thư cổ tử cung, vốn là một trong những bệnh ung thư hàng đầu của phụ nữ. Các nghiên cứu về tác động của vaccine, mở rộng các chủng HPV cần pḥng ngừa, cách sử dụng kinh tế và hiệu quả vaccine… vẫn đang được tiến hành và hứa hẹn c̣n nhiều phát hiện thú vị và ích lợi.

Tài liệu tham khảo:

1. Comprehensive Cervical Cancer Control, a Guide to Essential Practice. WHO 2006 (www.who.int)

2. Emerging Issues on HPV Infections, From Science to Practice. Joseph Monsonego Paris, KARGER 2006

3. HPV Vaccines and Screening in the Prevention of Cervical Cancer. Vaccine, Vol 24, Sup3, Aug 2006. ELSEVIER

4. Review of Medical Microbiology and Immunology. Warren Levinson, LANGE 2006